産前應用硫酸鎂預防早産兒腦癱

   腦癱是自受孕開始至嬰兒期非進行性腦損傷和發育缺陷所緻的綜合征，發生率2‰-2.5‰。早産是發生腦癱最重要的一項風險因素[1，2,3,4]，分娩孕周越小腦癱發生率越高：與足月兒相比，孕34-36周早産兒腦癱發生率高3倍、孕30-33周早産兒腦癱發生率高8-14倍、孕28-30周早産兒腦癱發生率高46倍、< 孕28周早産兒腦癱發生率高30-80倍。越來越多的臨床流行病學證據表明：孕期接受硫酸鎂治療能降低早産兒腦癱發生率，本文将就硫酸鎂對于早産兒腦神經的保護作用做一闡述。　

一、 産前硫酸鎂應用預防腦癱的流行病學證據：　

   産前接受硫酸鎂的治療可以明顯降低子代腦癱的發生率和嚴重程度，硫酸鎂對胎兒腦神經的保護作用的證據最早來源于多項臨床流行病學研究。1995年Nelson首次報道産前應用硫酸鎂與極低出生體重兒腦癱發生之間的關系：宮内曾暴露于硫酸鎂組的幼兒腦癱發生率比宮内未暴露于硫酸鎂組的幼兒下降86%，提示硫酸鎂對早産極低出生體重兒腦神經具有保護作用[5]。但後來的研究結果卻并不一緻、且互相矛盾[6-9]。　

   為進一步證實産前應用硫酸鎂到底是否能預防早産兒腦癱的發生，進行了一系列大規模的随機對照雙盲研究：（1）ACTOMgSO4（Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate Collaborative Group ）[10]，結果顯示：研究組小兒死亡率和腦癱發生率均低于對照組，但缺乏統計學差異；同時發現研究組小兒運動障礙的發生率也低于對照組。（2）BEAM（the Beneficial Effects of Antenatal Magnesium Sulfate （BEAM） Trial）[11]，結果顯示：硫酸鎂的治療能顯著降低2歲之内小兒中重度腦癱的發生率,而兩組新生兒死亡率差異無統計學意義。（3）Marret報道的PREMAG研究[12]，結果顯示：2歲之内小兒腦癱和/或死亡發生率沒有統計學差異，但硫酸鎂能顯著降低2歲之内小兒重度運動障礙和/或死亡率（OR 0.62,95% CI 0.41-0.93）[13]。　　

   除以上3項針對性研究硫酸鎂腦保護的研究之外，另外還有2項大規模的僅部分涉及硫酸鎂與腦癱之間關系的研究：一項研究是通過測定分娩時臍帶血中鎂離子濃度來判斷硫酸鎂是否預防了新生兒不良結局的發生（包括新生兒腦室内出血、腦室周圍白質軟化、死亡和腦癱），結果顯示具有不良結局的小兒臍血中鎂離子濃度更高；[14]Magpie[15]試驗，通過對子痫前期的孕婦使用硫酸鎂或安慰劑的治療，評估硫酸鎂對于母兒的益處，其中一項結果表明胎兒的死亡率無明顯區别（12.7% vs 12.4%； RR 1.02, 99% CI 0.92-1.14）。

   根據以上五項研究，Conde-Agudelo等荟萃分析得出結論相似：産前應用硫酸鎂對小兒總死亡率（包括死胎率及校正年齡2歲内小兒死亡率）沒有明顯影響（RR 1.01; 95% CI 0.89-1.14）；産前應用硫酸鎂卻能顯著降低腦癱發生率（RR 0.69; 95% CI 0.55-0.88）以及中-重度腦癱發生率（RR 0.64; 95% CI 0.44-0.92）；産前應用硫酸鎂也能顯著降低運動障礙的發生率（RR 0.60; 95% CI 0.43-0.83），但并不能降低其它神經功能障礙的發生率[16]。産前應用硫酸鎂對早産兒腦保護作用和孕周相關，硫酸鎂暴露組的早産兒腦癱發生風險分别為：<28周早産兒發生腦癱的RR為0.45（95%CI 0.23-0.87），預防1例腦癱發生需要産前硫酸鎂治療病例數（number needed to treat，NNT）為30；<30周的RR為0.70（95%CI 0.49-0.99），NNT為56；<32周RR為0.69（95%CI 0.52-0.91），NNT為56；<34周RR為0.68（95%CI 0.54-0.87），NNT為63。[17]　

    除了對早産兒腦癱的影響之外，産前應用硫酸鎂并不能降低早産兒失明、耳聾、顱内出血、腦室周圍白質軟化等風險[18,19]。但是，由于以上結局的分析大多局限于2歲之内的小兒，對于早産兒長期影響如何？還需進一步研究。　

   産前應用硫酸鎂并不增加孕産婦嚴重并發症的發生率，也不影響産程進展和産後出血發生率。[15-16，,20-21]　

二、産前硫酸鎂預防腦癱的方案：　

   基于循證醫學的證據表明産前應用硫酸鎂對早産兒有腦保護作用，把該結論應用于臨床還應解決以下幾個問題：who（誰需要産前應用硫酸鎂）、when（何時開始使用）、how（如何使用？首劑、劑量、持續時間）。　　

1.孕周下限和上限的選擇　　

   雖然孕期接受硫酸鎂治療能降低早産兒腦癱發生率，但從哪一孕周開始使用硫酸鎂？目前缺乏循證醫學證據。歐美國家一般定于孕24周之後，考慮我國國情，以26-28周為宜，但還要結合其它因素綜合考慮：父母意願、醫療機構對早産兒的醫治能力。對于接受硫酸鎂治療預防早産兒腦癱的孕周上限，5項随機對照研究的結論都不一樣。2010年澳大利亞國家臨床實踐指南（Australian National Clinical Practice Guidelines）已經發布了關于産前使用硫酸鎂對胎兒腦神經保護作用的指南：以孕24-30周為界限[22]。而Parkland Hospital和Birmingham Hospital硫酸鎂預防早産兒腦癱的孕周分别對孕24 - 28周和孕23 - 32周[23]。綜合考慮不同孕周早産兒腦癱發生率以及硫酸鎂預防早産兒腦癱的NNT，加拿大婦産科學會（SOGC）推薦：對孕24周-316/7周可能發生早産的孕婦，可以用硫酸鎂來預防早産兒腦癱[17]。　　

2.如何使用硫酸鎂　　

   孕24-31 6/7周之間24小時内可能發生自然或醫源性早産（不管是單胎還是多胎妊娠），均應開始使用硫酸鎂；因目前的研究表明硫酸鎂并不影響産程的進展，故即使是短時間内馬上分娩也應開始使用硫酸鎂。一旦開始應用硫酸鎂，還應考慮以下幾個問題：是否需要首劑和維持劑量？首劑和維持劑量為多少？維持多長時間？　

   由于尚不清楚硫酸鎂腦神經保護的确切機制，也不清楚硫酸鎂和腦神經保護之間是否存在劑量關系？故而目前尚不清楚硫酸鎂預防早産兒腦癱的最佳劑量，還有待于進一步研究。ACTOMgSO4研究硫酸鎂首劑4g，以後1g/h靜脈維持，最長不超過24小時；BEAM研究硫酸鎂首劑6g，以後2g/h靜脈維持，最長不超過12小時；PREMAG研究硫酸鎂單次劑量4g，不用維持劑量。雖然還沒有關于不同硫酸鎂劑量和腦保護之間關系的研究，但基于以下考慮：考慮到目前臨床應用硫酸鎂預防和治療子痫的習慣；較少高劑量硫酸鎂對孕産婦的危險，故2011年SOGC有關産前應用硫酸鎂保護腦功能的指南推薦，使用劑量和2010年澳大利亞婦産科學會的推薦一樣：硫酸鎂首劑4g靜脈滴注（30分鐘），1g/h靜脈維持直到分娩，最長不超過24小時。而Parkland Hospital及Birmingham Hospital，硫酸鎂的使用劑量為：首劑6g靜脈滴注，2g/h靜脈維持至少12小時。　　

   但如果24h後沒有分娩，再次出現即将分娩的征兆，是否需要再次使用硫酸鎂以強化對于早産兒的腦保護作用？在Rouse和Crowther試驗中，大部分接受再次硫酸鎂治療而發生早産的孕婦其再次使用硫酸鎂的治療時間以及治療劑量并不确定[10,11]。也有報道提出，可以根據首次硫酸鎂治療停止後再次發生早産征兆的時間來決定再次使用硫酸鎂與否及使用劑量[24] 。雖然據文獻報道孕期高劑量的硫酸鎂和低劑量的硫酸鎂治療并沒有增加圍産期的死亡率（OR:1.01;95%CI：0.48-2.10)[25]。但綜合目前的研究報道，由于尚無确切的證據能證明在對首次使用硫酸鎂後，未分娩的孕婦重複使用硫酸鎂有何益處？故目前并不推薦重複使用硫酸鎂。

   硫酸鎂對早産兒的腦組織具有保護作用，降低腦癱發生率或減輕腦癱嚴重程度，從而明顯改善早産兒的近期預後。但目前還有很多問題沒有明确：硫酸鎂劑量和腦保護之間是否存在線形關系？硫酸鎂在不同孕周是否有不同最佳劑量？除了預防早産兒腦癱之外，硫酸鎂是否能降低其它神經系統障礙發生？能否降低和早産兒相關的遠期并發症？這都需要進一步研究。